Duca di Guisa. Figlio di Claudio di Lorena e di Antonietta di Borbone. Gran Maestro, Gran Cacciatore e Gran Ciambellano di Francia, mostrò il proprio talento militare nella guerra di Francesco I contro Carlo V, e soprattutto sotto Enrico II. La difesa di Metz contro l'imperatore lo rese celebre. Dopo qualche campagna in Italia in accordo con Papa Paolo IV, fu richiamato in Francia, minacciata dagli Spagnoli e dagli Inglesi. La serie dei suoi successi, tra i quali la riconquista di Calais, fu interrotta dal trattato di Cateau Cambrésis da lui non voluto: comunque la morte di Enrico II diede il potere al duca di G. e a suo fratello. Essi governarono in nome di Francesco II con l'appoggio di Maria Stuarda e del partito cattolico di cui erano apertamente i capi. Una congiura ordita ad Amboise contro di loro, fallì. Morto il giovane re, Caterina de'Medici, reggente sotto Carlo IX, cercò di moderare la potenza dei Guisa, ma la situazione sfociò nel massacro di Vassy dove fu fatta strage di protestanti. Padrone del re e di sua madre, riprese Rouen agli ugonotti, vinse a Dreux e stava per impadronirsi di Orléans quando fu ucciso con un colpo di pistola da un gentiluomo protestante, certo Poltrot de Méré (Bar-le-Duc, Mosa 1519 - Saint-Mesmin, Vandea 1563).