Figlio di Carlo di Guisa, abbracciò dapprima la carriera ecclesiastica divenendo nel 1629 arcivescovo di Reims. Al momento della morte del padre abbandonò il sacerdozio e si diede all'attività politica divenendo in breve tempo uno dei capi del partito avverso alla politica del cardinale Richelieu. Accusato di aver complottato contro il cardinale, venne condannato a morte nel 1641 ma la condanna non venne eseguita. Nel 1643 venne graziato da Luigi XIII e rimesso in libertà. Cercò allora, quale discendente indiretto di Roberto d'Angiò, d'impadronirsi della corona del regno di Napoli. Scese per questo in Italia e, nel 1647, si fece sostenitore della rivolta di Masaniello contro gli Spagnoli. Dopo la proclamazione della repubblica napoletana si spostò a Napoli dove divenne in pratica comandante delle truppe napoletane. In seguito, dal momento che gli Spagnoli erano ancora in grado di controllare la situazione, la sua posizione si fece gradatamente più difficile da sostenere. Dopo essere miracolosamente sfuggito a due attentati, venne fatto prigioniero dagli Spagnoli e condotto prigioniero a Madrid. Nel 1652 venne liberato per diretta intercessione del Gran Condé e seguì quest'ultimo nella congiura della Fronda che oppose la grande nobiltà francese alla politica del cardinale Mazarino succeduto a Richelieu. Dopo il fallimento della Fronda tentò nuovamente d'impadronirsi di Napoli ma le sue forze vennero bloccate da un intervento della flotta d'Inghilterra. In seguito si ritirò a Parigi senza più occuparsi di affari politici (Blois 1614 - Parigi 1664).